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【關(guān)鍵詞】  超濾技術(shù)

 【摘要】 目的 提高穿琥寧凍干粉針質(zhì)量。方法采用“高純度穿琥寧生產(chǎn)工藝"超濾技術(shù)生產(chǎn)穿琥寧凍干粉針并與其它廠(chǎng)家同類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行動(dòng)物急性毒性試驗比較。結果超濾技術(shù)生產(chǎn)的注射用穿琥寧ld₅₀ 明顯高于其它廠(chǎng)家生產(chǎn)的同規格產(chǎn)品，單次靜脈給藥的ld₅₀ 達到910mg/kg，而國家標準說(shuō)明書(shū)中的ld₅₀ 為675mg/kg，文獻資料報道穿琥寧注射劑的單次靜脈給藥的ld₅₀ 為580～620mg/kg。結論超濾技術(shù)可以大大降低注射用穿琥寧產(chǎn)品的毒性，提高臨床安全性。

博醫康典型中試凍干機  Pilot2-4M

注射用穿琥寧是采用爵床科植物穿心蓮提取物―穿心蓮內酯經(jīng)酯化、脫水、成鹽而制成的脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯單鉀鹽，加入ph調節劑、碳酸氫鈉等藥用輔料經(jīng)冷凍干燥而制成的供肌肉注射或靜脈滴注用的無(wú)菌凍干粉針。用于病毒性肺炎、病毒性上呼吸道感染等。穿心蓮性寒、味苦，能清熱解毒，消炎止痛?？捎糜诩毙约毦粤〖?、急性胃腸炎、扁桃體炎、咽喉炎等。我國科研工作者于70年代初對穿心蓮提取物成分進(jìn)行了深入研究，結果表明，有效成分為其二萜類(lèi)內酯化合物。因二萜類(lèi)內酯化合物均難溶于水，無(wú)法滿(mǎn)足臨床需要，通過(guò)在內酯結構中引入不同的親水基團，增加內酯的水溶性，目前已制成了多種穿心蓮內酯針劑，穿琥寧即是抗炎解熱作用，目前在臨床上已得到廣泛應用，1992年被國家中醫藥管理局批準為全國中醫院急診科（室）**中藥之一。

我們通過(guò)北京圖書(shū)館對近年在醫藥刊物發(fā)表的有關(guān)穿琥寧86 篇論文進(jìn)行分析，在24篇專(zhuān)題報道不良反應的文章中，除1篇只寫(xiě)“使用穿琥寧"外，其余23篇所報道的全部是水針劑。專(zhuān)家認為:穿琥寧水針劑不穩定，在室溫條件下有效期為30.5天，因穿琥寧為一個(gè)二萜類(lèi)內酯化合物，而且分子中有一共軛雙鍵，因而化學(xué)活性高，易發(fā)生水解反應和氧化反應，生產(chǎn)中還要進(jìn)行高溫滅菌，這又促進(jìn)了分解反應。純凈穿琥寧水溶液微黃略顯綠色，但國內市場(chǎng)上穿琥寧水針劑的色澤深，有的甚至變成了黃色或棕黃色。穿琥寧水針劑的毒副反應主要為嬰幼兒泄瀉，發(fā)生率為22%;個(gè)別有白細胞銳減、過(guò)敏性休克、藥疹、抽搐、瘙癢、高熱、寒顫、呼吸困難、紫癜等。為了提高穿琥寧凍干粉針劑的質(zhì)量，本試驗研究了“高純度穿琥寧生產(chǎn)工藝"超濾技術(shù)，應用于該產(chǎn)品生產(chǎn)并與其它廠(chǎng)家同類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行的動(dòng)物急性毒性試驗情況。

1 生產(chǎn)工藝

1.1 儀器 88-2型切向流超濾器，cl-25蠕動(dòng)泵（軍事醫學(xué)科學(xué)院）;millipore超濾膜堆（截留分子量:5000）;Pilot2-4型冷凍干燥機（北京博醫康實(shí)驗儀器有限公司）;西林瓶洗、烘、灌聯(lián)動(dòng)生產(chǎn)線(xiàn)。

1.2 藥品與試劑穿琥寧（注射級，成都天臺山制藥有限公司）;碳酸氫鈉（注射級，上海虹光化工廠(chǎng)）;右旋糖酐40（注射級，漯河華穎藥業(yè)有限公司）;活性炭（針用，上?；钚蕴繌S(chǎng)）;滅菌注射用水（本廠(chǎng)生產(chǎn)）;乙醇（藥用，南陽(yáng)天冠集團酒精廠(chǎng)）;鹽酸、氫氧化鈉均為分析純試劑。

1.3 生產(chǎn)工藝（應用超濾技術(shù)）（1）在無(wú)菌室（百級）配料間內，將穿琥寧（原料藥）溶于50%乙醇，加0.5%～1%活性炭（注射級），在25～30℃溫度下，用鹽酸調ph為 6.5～6.7，攪拌30min，吸附原料在生產(chǎn)過(guò)程中因暴露空氣而帶進(jìn)的熱源物質(zhì)，充分回流，使色澤下降兩個(gè)色級;用分子截留量5000的超濾膜進(jìn)行超濾，將5000以上分子量的大分子植物蛋白截留下來(lái);超濾液經(jīng)重結晶后用無(wú)熱原注射用水淋洗、濾干，進(jìn)入配料工序。（2）按千支計算，在無(wú)菌室（百級）配料間內，精密稱(chēng)取經(jīng)計算后處方量的穿琥寧精制品，攪拌加入1.5%碳酸氫鈉（注射級）溶液500ml，至溶解澄清;加10%右旋糖酐40（注射級）溶液 500ml，加無(wú)熱原滅菌注射用水至3000ml，混合均勻，調ph至7.7±0.2。取半成品檢驗，定裝量，除菌過(guò)濾后，凍干，封口即得。

2 急性毒性試驗

根據國家藥品監督管理局《化學(xué)藥品和治療用生物制品研究指導原則》中化學(xué)藥品單次給藥的毒性研究（即急性毒性試驗）指導原則，對注射用穿琥寧進(jìn)行了急性毒性試驗，觀(guān)察受試藥物一次給予動(dòng)物后所產(chǎn)生的急性毒性反應和死亡情況。

2.1 試驗樣品

2.1.1 注射用穿琥寧 我公司應用超濾技術(shù)試制生產(chǎn)的20020322，規格0.2g，微黃色凍干塊狀物。臨用前以氯化鈉注射液稀釋至所需濃度。

2.1.2 注射用穿琥寧 我公司受黑龍江某制藥公司委托加工生產(chǎn)的200101163批，規格0.2g，微黃色凍干塊狀物。臨用前以氯化鈉注射液稀釋至所需濃度。

2.1.3 注射用穿琥寧 我公司在市場(chǎng)上購買(mǎi)的某制藥公司生產(chǎn)的020503-1批，規格0.2g，微黃色凍干塊狀物。臨用前以氯化鈉注射液稀釋至所需濃度。

2.2 試驗動(dòng)物 昆明種小鼠，購自河南省實(shí)驗動(dòng)物中心，合格證號:醫動(dòng)字第99012號。動(dòng)物飼料購自河南省實(shí)驗動(dòng)物中心，為標準顆粒飼料。

2.3 試驗方法與結果（1）試驗室溫度:（20±1）℃。（2）在預試驗的基礎上取健康小鼠180只，體重（19.0±2.0）g。雌雄各半，每個(gè)批號藥物隨機分為6組，每組10只。高低劑量的比值設定為1:0.9。根據預試驗的結果，將受試藥物配制成不同濃度，20020322批號為45.00、40.50、36.50、32.80、29.50、26.60mg/ml;200101163批號為45.00、40.50、36.45、 32.81、29.52、26.57、23.91mg/ml;020503-1批號為44.55、40.10、36.09、32.48、29.23、 26.31g/ml，靜脈給藥，體積為0.25ml/10g體重，給藥速度為5s，給藥后即刻觀(guān)察，記錄動(dòng)物的反應和死亡情況。給藥后自高劑量組開(kāi)始，部分動(dòng)物出現靜伏少動(dòng)、抽搐、四肢癱軟等現象，并呈抑制狀態(tài)死亡，動(dòng)物可隨受試藥物濃度的不同，出現的反應程度和死亡時(shí)間不同。死亡多發(fā)生在給藥后的 30min～48h內，對死亡鼠立即進(jìn)行尸檢，肉眼觀(guān)察各主要臟器，未見(jiàn)明顯異常。對各組存活鼠逐日觀(guān)察1星期，動(dòng)物的外觀(guān)行為、食欲、糞便未見(jiàn)明顯異常，試驗結束時(shí)，存活動(dòng)物體重分別增長(cháng)至（25.3±2.7）、（26.1±3.4）、（27.2±3.8）g。實(shí)驗結果用bliss機率單位計算ld 50 值及可信限，結果見(jiàn)表1、2、3。測得注射用穿琥寧靜脈給予小鼠的ld 50 值分別為:批號20020322為910.16mg/kg，其95%可信限為834.84～992.27mg/kg;批號20010163為 804.10mg/kg，其95%可信限為748.51～863.82mg/kg;批號020503-1為820.70mg/kg，其95%可信限為 758.94～887.49mg/kg。

3 討論

采用超濾技術(shù)生產(chǎn)的注射用穿琥寧ld 50 明顯高于其它廠(chǎng)家生產(chǎn)的同規格產(chǎn)品，單次靜脈給藥的ld ₅₀達到910mg/kg，而國家標準說(shuō)明書(shū)中的ld ₅₀為675mg/kg［8］，文獻資料報道穿琥寧注射劑的單次靜脈給藥的ld₅₀達到580～620mg/kg［2］，因此，大大降低了注射用穿琥寧產(chǎn)品的毒性，提高了本品在臨床上使用的安全性。