凍干機由制冷系統、真空系統、加熱系統、電器儀表控制系統所組成。主要部件為干燥箱、凝結器、冷凍機組、真空泵、加熱/冷卻裝置等。冷凍干燥簡(jiǎn)稱(chēng)凍干，就是將含水物質(zhì)，先凍結成固態(tài)，而后使其中的水分從固態(tài)升華成氣態(tài)，以除去水分而保存物質(zhì)的方法。凍干機起源于19世紀20年代的真空冷凍干燥技術(shù)經(jīng)歷了幾十年的起伏和徘徊后，在zui后的20年中取得了長(cháng)足進(jìn)展。進(jìn)入21世紀，真空凍干技術(shù)憑借其它干燥方法*的優(yōu)點(diǎn)，越來(lái)越受到人們的青睞，除了在醫藥、生物制品、食品、血液制品、活性物質(zhì)領(lǐng)域得到廣泛應用外，其應用規模和領(lǐng)域還在不斷擴大中。為此，真空冷凍干燥必將成為21世紀的重要應用技術(shù)。
1噴瓶現象
噴瓶是影響凍干制劑外觀(guān)質(zhì)量的重要因素，噴瓶的原因主要在三個(gè)方面，藥液中的氣泡、預凍、干燥速率。
制品在分裝過(guò)程中，當灌裝機溶液分注入瓶中時(shí)，由于液體流速較快，形成一定量的氣泡存在于瓶?jì)纫后w中，此時(shí)應將裝瓶液體放置一定時(shí)間讓氣泡充分逸出，否則旗袍被凍結在制品內部，當升華過(guò)程抽真空減壓時(shí)，氣體逸出帶有部分制品黏附于瓶壁上。凍結過(guò)程預凍溫度不夠低或保持時(shí)間不夠長(cháng)，未能使溶液全部固化，真空升華干燥時(shí)，溶液的溫度至共晶點(diǎn)時(shí)，溶液和水同時(shí)結晶析出，液體沸騰，造成噴瓶。應嚴格控制預凍溫度，預凍溫度比共晶點(diǎn)溫度要低15攝氏度保持2~3h，就可以保證凍實(shí)。
升溫過(guò)快造成制品上下溫差過(guò)大，下部制品的結晶不是從固體到氣體升華，而是從固體、液體到氣體蒸發(fā)，形成噴瓶。這樣就造成制品上不均勻、疏松，呈海綿狀的理想外觀(guān)，下部則呈硬結和不規則的空穴，嚴重時(shí)可造成產(chǎn)品報廢。因此應該嚴格控制升華干燥階段特別是在共晶點(diǎn)附近的升溫速率，均勻且不宜過(guò)快。
2結晶
凍干機在預先冷卻時(shí)箱內有許多水分結霜于隔板上，產(chǎn)品進(jìn)箱時(shí)，霜從隔板中掉入產(chǎn)品中結晶中心，從而使產(chǎn)品結晶。產(chǎn)品預先加塞或加蓋，或者產(chǎn)品進(jìn)箱后再開(kāi)機預凍。zui近可能在研究全自動(dòng)凍干機，實(shí)現凍干后自動(dòng)壓塞，同時(shí)期待著(zhù)此設備能夠解決不提前半壓塞，解決結晶問(wèn)題。
3掉底
掉底發(fā)生在預凍抽空階段，一般是未凍實(shí)的液體于真空下快速蒸發(fā)，沸騰放熱時(shí)發(fā)生。放熱時(shí)產(chǎn)品本身溫度急降，達到共晶點(diǎn)溫度，于瓶底接觸的擱板層并沒(méi)有以上蒸發(fā)冷凍特性，玻瓶承*短時(shí)間的如此大的溫度。所以預凍階段要凍實(shí)。
4破瓶
玻璃瓶在均勻受熱或受冷在一定溫度下是不破碎的，但在不同部位施加不同溫度形成一定溫差，就會(huì )破碎。所以要縮小玻瓶各部分的溫差，在凍干曲線(xiàn)上體現的是縮小隔板溫度曲線(xiàn)和樣品溫度曲線(xiàn)之間的溫度線(xiàn)差異。要控制樣品溫度和隔板溫度的溫差小于20℃，既縮短了凍干周期，也解決了破瓶和脫底現象。當然破瓶也和瓶子質(zhì)量還有凍干機性能有關(guān)。
5產(chǎn)品上升
與真空度有關(guān)，升華過(guò)程中，泵組真空度很大時(shí)，突然大開(kāi)大蝶閥，箱內真空度會(huì )大幅上升，從而導致產(chǎn)品上升，在操作過(guò)程中先慢慢打開(kāi)大蝶閥，再開(kāi)羅茨泵。
6分層
在升華過(guò)程中，停機10min以上或干燥箱漏氣會(huì )導致分層，產(chǎn)品進(jìn)箱時(shí)減檢查密封條有沒(méi)有老化，在四周涂上真空脂。停電或斷電后應立即關(guān)閉真空閥碟，讓產(chǎn)品處于真空狀態(tài)。
7產(chǎn)品外觀(guān)
產(chǎn)品外觀(guān)良好表現在顏色均勻、孔隙致密、保持凍干前體積、性狀基本不變、形成海綿狀塊狀結構。有時(shí)產(chǎn)品出箱前質(zhì)量看上去很好，出箱不久就萎縮了，或出現空洞、碎塊。主要因為產(chǎn)品干燥不*，還殘存冰晶、出箱后產(chǎn)品的溫度壓力均處于共熔點(diǎn)以上，冰融化成水，水被周?chē)囊迅晌镔|(zhì)吸收，產(chǎn)生空洞萎縮現象。干燥不*就是干燥時(shí)間不夠長(cháng)或溫度太低，或兩者都有；要不然就是凍結速率太快、晶粒太細，使升華速率變慢；或者凍結不*；或凍干后成品密封不好吸收了空氣中的水分而發(fā)生萎縮，可采用充氮氣方法。
產(chǎn)品出箱時(shí)是間隙很大的骨架結構，甚至是絨毛狀結構，出箱后絨毛狀結構物質(zhì)很快消散。原因是產(chǎn)品配方中所含的固體物質(zhì)少，凍結時(shí)自由水結成純冰，所占體積大，升華后形成的空隙也很大，可有用的成分在升華時(shí)隨水蒸氣一起分散，形成毛絨狀物質(zhì)，一遇空氣會(huì )吸水蒸氣而消失，應加入適量填充劑來(lái)解決。
產(chǎn)品出箱時(shí)，出現泡坑、干縮、塌陷、空洞等缺陷。原因是凍結溫度過(guò)高，或時(shí)間太短，產(chǎn)品為*凍結；或干燥階段溫度過(guò)高，壓力過(guò)大。使部分產(chǎn)品融化所致。在尚未凍牢就抽真空升華，外部壓力迅速降低引起鼓泡；熔化了的產(chǎn)品產(chǎn)生蒸汽濃縮，就會(huì )萎縮；部分未干產(chǎn)品加熱劇烈而熔化，將會(huì )使已干物體熔化而成空洞塌陷。因此一定要凍實(shí)，升華不能超過(guò)產(chǎn)品的共晶點(diǎn)溫度和崩解溫度。產(chǎn)品在深度方向上顏色和孔隙不均勻，由于分裝后擱置時(shí)間過(guò)長(cháng)，溶液中部分物質(zhì)析出或不能溶解成分發(fā)生沉淀。
產(chǎn)品外觀(guān)的影響因素還包括溶液濃度、放氣速度。溶液濃度一般控制在10~15%之間，小于5%的要加賦形劑，濃度太高的話(huà)應控制厚度，一般在10~15mm。若溶液濃度大于30%但是，則制品易出現萎縮、塌陷、不飽滿(mǎn)的情況。另外，干燥時(shí)凍結的表面zui先脫水形成結構致密的干燥外殼，下面升華的水蒸氣從已干燥表層的分子之間的間隙逸出。這時(shí)如果溶液濃度太高，分子之間的間隙小、通氣性差，水蒸氣穿過(guò)阻力較大，大量水分子來(lái)不及逸出，在干燥層停滯時(shí)間長(cháng)，使部分已干燥藥物逐漸潮解，會(huì )使制品體積收縮，外形不飽滿(mǎn)或塌陷。如果藥液重量濃度低于4%，在抽真空時(shí)，藥物會(huì )隨水蒸氣一起飛散；或在干燥后變成絨毛狀的松散結構，在解除真空后，這種結構的物質(zhì)會(huì )消散，使制品成空洞狀。還有一種情況是藥液濃度太低，使制品疏松易引濕，同時(shí)由于比表面積過(guò)大，使制品容易萎縮，干燥的成品機械強度過(guò)低，一經(jīng)振動(dòng)即分散成粉末而粘附于瓶壁。在凍干工藝方面，如果藥液厚度大于20mm，干燥時(shí)間延長(cháng)，也會(huì )造成產(chǎn)品外觀(guān)不合格。另外，在開(kāi)始凍結時(shí)降溫速度快，使制品形成細結晶，密度大，升華受到阻力較大，水分不易蒸發(fā)掉，制品會(huì )逐漸潮解致使體積收縮而造成外形不飽滿(mǎn)或形成團狀。如果凍結速度過(guò)慢，冰晶成長(cháng)時(shí)間較長(cháng)，則易發(fā)生濃縮，致使藥物與溶劑分離、成品結構不均勻。措施：合理設計凍干溶液的配方。一般重量濃度在4%~25%之間為宜，*濃度在10%~15%。若濃度低于4%，可適當添加賦形劑(如甘露醇、右旋糖酐、乳糖等)。若濃度較高時(shí)，則必須控制凍干制品厚度，或降低濃度，改用大的容器灌裝藥液。凍干過(guò)程中降溫速度應控制在每小時(shí)降低5℃~6℃。在一期升華干燥階段，制品溫度應低于共熔點(diǎn)，升溫不宜快，控制在每小時(shí)5℃左右。如果加熱過(guò)快，在制品有大量水分時(shí)，溫度超過(guò)其共熔點(diǎn)，就會(huì )導致制品溶化，外觀(guān)出現缺陷。在二期升華階段，雖然此時(shí)制品中含水量已較低，升溫速度可以適當提高，但要將溫度控制在安全溫度以下，否則會(huì )有結塊。另外，制品包裝的氣密性不好，在有效期內也會(huì )出現外觀(guān)不合格甚至內在質(zhì)量不合格。
8水分（含水率）
含水率在上面水分控制中提到，這里就不再說(shuō)明。
9其他問(wèn)題
有時(shí)我們的產(chǎn)品在凍后還會(huì )發(fā)生回溶、澄明度不好、生物物質(zhì)失活、含量不均勻或偏低、復溶不溶性微粒不合格等。
復溶不溶性微粒不合格有丁基膠塞有靜電吸附作用，清洗未能清洗表面顆粒；或壓塞產(chǎn)生微粒等，要選擇光滑的膠塞，減輕靜電吸附作用。
