服務(wù)熱線(xiàn)
010-68173889
摘要：本文通過(guò)分析真空冷凍干燥設備、工藝和理論研究的現狀，找出其存在的問(wèn)題，預測今后的發(fā)展趨勢。并對凍干技術(shù)在制藥行業(yè)中的應用進(jìn)行綜述。 關(guān)鍵詞：制藥工業(yè) 真空 冷凍干燥 現狀及發(fā)展
⒈引言
近幾年來(lái)，真空冷凍干燥(簡(jiǎn)稱(chēng)凍干)技術(shù)發(fā)展非常迅速，國內尤為突出。在15年前，國內制造醫藥用凍干機主要以上海醫分、上海鴻寶、浙江真空為主。經(jīng)過(guò)近十年的市場(chǎng)竟爭和優(yōu)化組合已形成近12家。其中以愛(ài)德華-天利、上海泰事達的凍干技術(shù)代表zui高水平、其次北京中天速原、上海東富龍代表中國高技術(shù)，其它廠(chǎng)家技術(shù)屬?lài)鴥戎械然蛞韵滤?。凍?/a>產(chǎn)品由zui初的血制品、疫苗、生物制品到化學(xué)藥品，再發(fā)展到中草藥、保鍵品及納米金屬粉未的制備、文物保存等。生產(chǎn)凍干制品的廠(chǎng)家由初期衛生部直屬6大生物制品研究所、省市級或一些地區性生物制藥廠(chǎng)和獸藥用生物制品廠(chǎng)，發(fā)展到現在的近百家廠(chǎng)與凍干相關(guān)的企業(yè)，甚至目前還在不斷地重組和發(fā)展。凍干基礎理論研究也從80年初興旺起來(lái)，中國制冷學(xué)會(huì )第6專(zhuān)業(yè)委員會(huì )每4年舉辦一次全國性的冷凍干燥學(xué)術(shù)交流會(huì )；干燥學(xué)會(huì )每?jì)赡暾匍_(kāi)一次學(xué)術(shù)交流會(huì )；中國真空、食品、生物工程等有關(guān)會(huì )議，都有凍干方面的文章發(fā)表；還有多所高等院校和科研所在研究?jì)龈?/a>過(guò)程的傳熱傳質(zhì)和制品凍干工藝，發(fā)表論文數篇，出版了多本專(zhuān)著(zhù)。許多研究生在作有關(guān)凍干方面的論文?？梢钥隙ǖ恼f(shuō)，凍干設備、工藝和理論研究已經(jīng)取得了可喜的成果，但也存在著(zhù)不足之處，本文將分別予以論述。
⒉凍干設備的現狀及發(fā)展趨勢
制藥用凍干機其技術(shù)性能已經(jīng)基本成熟，國內也制定了行業(yè)標準。但標準技術(shù)含量與目 前GMP要求相去甚遠。北京天利和中天速原、上海東富龍、南京藥機等廠(chǎng)家生產(chǎn)的醫藥用凍干機，在國內應用已能替代進(jìn)口設備，自動(dòng)凍干過(guò)程、自動(dòng)壓蓋、自動(dòng)在位清洗和在位消毒滅菌等功能齊全，制造質(zhì)量、自動(dòng)化程度較好。上述公司均通過(guò)ISO9001質(zhì)量體系認證，其中北京天利已獲得歐洲CE認證。只是殘余水分在線(xiàn)測量系統、過(guò)濾器FI裝置、個(gè)別電器元件、制冷壓縮機與配件、真空泵、衛生級壓力真空閥門(mén)等尚需進(jìn)口或國外在中國合資公司。
醫藥用凍干機還存在著(zhù)許多不足，個(gè)別企業(yè)仍然處于僅僅仿制如英國B(niǎo)OC EDWARDS和美國STERAS Finn-Aqua等公司的結構，有的根本沒(méi)有吃透國外同行設計與制造的原理。除此之外，國產(chǎn)凍干機生產(chǎn)廠(chǎng)家由于綜合技術(shù)素質(zhì)不同、設計結構和制造工藝也不同，沒(méi)有統一標準。尚有以下不足之處：
⑴部分廠(chǎng)家產(chǎn)品擱板溫度不均勻，造成凍干產(chǎn)品含水率不均勻，產(chǎn)品殘余含水量的合格率受影響。其原因：
①擱板溫度的測定與控制以熱媒體進(jìn)（出）口處為主參數，而且實(shí)際擱板表面溫度均勻性、擱板與擱板之間的溫度差是否真正達到標準要求仍是一個(gè)疑問(wèn)？溫度的均勻性需要進(jìn)行驗證。所以經(jīng)常有一些用戶(hù)反映的凍干小瓶?jì)葰堄嗪坎灰恢?，有的相差很大，沒(méi)有達到產(chǎn)品設計殘余含水量標準。
②擱板結構設計是否符合熱傳導特性。擱板表面的平整度如從整體平板表面上進(jìn)行直尺測量似乎在設計要求內，實(shí)際上在局部部位如擱板表面塞焊點(diǎn)位置打磨后有凹痕和另一面內部折流條間斷焊所產(chǎn)生的熱脹冷縮后外平面形成凹痕，這種加工工藝直接影響擱板至制品/托盤(pán)的熱傳導性能?，F在北京天利、中天速原、華東泰事達的擱板結構設計表面無(wú)塞焊點(diǎn)、且由新工藝處理(綢面)，表面經(jīng)特殊工藝處理后非常平整，無(wú)需進(jìn)行機械切削所帶來(lái)的熱應力所
致變形。這是值得國內一些廠(chǎng)家借助與啟發(fā)。
③加熱（冷）媒體傳熱特性、或流程設計有些缺欠，熱媒體總管至每塊擱板的流量均勻性是否基本一致。熱媒總管分配設計可以參照板式熱交換器流量分配方式，或把多根軟管較集中在一起。
④受干燥箱體壁面溫度或托盤(pán)壁面溫度的輻射熱和傳導熱影響，導致擱板上溫度場(chǎng)成上凹拋物線(xiàn)即擱板周邊制品升華速率約是中間部分的2倍左右。這是國內所有凍干機機制造商存在的缺陷。國外一家日本公司采用“壁面溫度控制技術(shù)"基本上解決這一問(wèn)題，這一技術(shù)就是箱體與擱板組件之間加一可進(jìn)行制冷或加熱的換熱管，其溫度變化跟蹤于擱板溫度即兩者溫度保持一致，使制品凍干質(zhì)量再現性一致即重復性一致，避免箱體溫度對擱板溫度輻射熱的影響，但設備成本大大增加。
⑤有的用戶(hù)凍干小瓶沒(méi)有用可抽屜式托盤(pán)框、或散溶液時(shí)托盤(pán)。這種托盤(pán)是由不銹鋼材料制作的，在凍干時(shí)長(cháng)時(shí)間地受熱脹冷縮時(shí)發(fā)生熱變形?，F在國外已開(kāi)始應用無(wú)菌薄膜成形的托盤(pán)例子。
⑵一些廠(chǎng)家水汽凝結器內冷凝管組件設計結構（無(wú)論是立式多組同心盤(pán)管、還是臥式水平蛇管布置）均遲后于上一些公司的水平。主要體現：在盤(pán)管表面冰霜不均勻、冷凝面積沒(méi)有*利用，導致干燥箱內真空度比冷凝管冰霜均勻性較好時(shí)差。 這種冷凝器結構對于水分含量較少的小瓶?jì)龈?/a>影響不大，對含水量較多的托盤(pán)散裝溶液凍干時(shí)由于冷凝器冰霜不均勻（即入口處明顯大于出口處的冰霜厚度），致使升華過(guò)程時(shí)間延長(cháng)。 國內有幾家公司仿美國STERAS Finn-Aqua公司的內置隔離閥（也稱(chēng)蘑菇閥/推進(jìn)閥）冷凝器結構，這種結構從外形看確實(shí)是對一些用戶(hù)具有很大的吸引力，由于沒(méi)有吃透國外公司設計的內涵，導致冷凝器結構中看不中用，其原因：
①水蒸汽運行時(shí)隔離閥具有阻擋作用，部分水蒸汽再次返彈至干燥箱內；
②靠近隔離閥背面冰霜少、幾乎沒(méi)有，冷凝面積利用率大大降低，不如多增加一些冷凝面積來(lái)得可靠；④這種結構導致真空泵的抽氣口位置很難達到比較合理性； ④內置隔離閥閥座焊接沒(méi)有進(jìn)行加工和熱處理，設備新的時(shí)候真空密閉性可以，設備運行一段時(shí)間后
焊接熱應力的釋放和系統材料承受熱脹冷縮因素導致密封性能越來(lái)越差。 外置隔離閥（一般用蝶閥）有二種結構設計為凍干機廠(chǎng)家推薦： ①臥式冷凝器內部有多組水平蛇形管結構，氟利昂工質(zhì)由分液器均勻分配和上進(jìn)、下出供液方式，蝶閥入口位置設置在臥式筒體中下部，抽氣口位于筒體zui后適當部位，使其符合水蒸汽運行特點(diǎn)、且阻力為zui??；
②立式冷凝器內部為多組同心盤(pán)管，同樣氟利昂工質(zhì)也是由分液器均勻分配和上進(jìn)下出供液方式，蝶閥入口位置設置在立式筒體中側部，抽氣口位于筒體底部，除霜水容易排盡。 ⑶冷凝器的除霜方式
目前大多數廠(chǎng)家采用50-60℃WFI或純水進(jìn)行熱水噴淋+淹沒(méi)。這種方法對于小型1m2以下凍干機問(wèn)題并不突出。對于工業(yè)型凍干機每批凍干后進(jìn)行熱水除霜其注射用水或純水耗量是非常大的，如對一臺5m2凍干機一年耗去WFI或PW約170噸（300天計）。
如果設備本身是壓力容器的話(huà)，那么采用100-105℃純蒸汽除霜是一個(gè)非常理想的辦法，對一臺5m2凍干機來(lái)說(shuō)其耗蒸汽量約30kg/h；如果設備不具備壓力容器資格，那么采用真空除霜方法也是一個(gè)不錯除霜方法，同樣對于一臺5m2凍干機利用純水或WFI約15kg/B。 ⑷凍干系統真空控制技術(shù)理念也不相同：
國內大多數廠(chǎng)家采用80年代初國外同行提出的通過(guò)有限空氣的泄漏來(lái)改善凍干系統凍結制品對流換熱所獲得的熱量，稱(chēng)為有限空氣/N2泄漏法或稱(chēng)校正漏孔法。這種方法在90年代初遭到歐美等國FDA的責疑，從無(wú)菌性、安全性角度出發(fā)是不恰當的。這種方法不能用于
一次干燥期間，只能用于二次干燥初中期。原因：
①現在凍干機的真空測量系統多以皮啦尼規（或稱(chēng)電阻真空規）為測量手段。這種真空規是一種相對真空計，出廠(chǎng)時(shí)校正以空氣為標定，而實(shí)際上凍干機測量在前半小時(shí)內以空氣為主，然而在以后大多數時(shí)間內測量的以飽和水蒸汽壓為主和極少量的空氣分壓的全壓過(guò)程。如果通過(guò)有限空氣的泄漏，雖然凍干系統凍結制品容易獲得熱量，但使真空計的測量帶來(lái)30-50%的誤差。所以不能確保同樣產(chǎn)品批與批間的真空測量的再現性一致。為了提高真空測量精度及衛生要求，已有多個(gè)廠(chǎng)家在使用電容式薄膜真空規。
②如果在二次干燥期間為了使凍結制品具有比較穩定的升華速率，可以說(shuō)是一種非常好的調節凍干*真空度的方法。但是不能應用于一次干燥階段，由于空氣比重較水蒸汽大，空氣在真空中運行速度明顯遲后于水蒸汽在真空中運行速度，使得水蒸汽運行過(guò)程中受到空氣阻礙，水汽凝結器入口處冰霜厚度明顯大于出口即形成倒錐形態(tài)，反而使系統制品升華速率降下來(lái)，凍干時(shí)間延長(cháng)，嚴重的話(huà)使水汽凝結器入口處冷凝管發(fā)生冰堵，導致凍干過(guò)程中斷和制品報廢。這種冰堵現象在散裝溶液凍干中是非常明顯的。
③無(wú)菌工作區域雖是100萬(wàn)等級，但它是相對無(wú)菌級別。無(wú)菌區域仍有可能低于0.2μ顆粒、灰塵等由有限泄漏閥進(jìn)入凍干系統內，藥品被污染可能性仍存在。 ④空氣（或氮氣）導入時(shí)，發(fā)生了突發(fā)停電事故，立即造成真空惡化。 對有限泄漏裝置進(jìn)行改進(jìn)，以便于可應用于一次干燥期，將該裝置安裝于真空泵與羅茨泵之間，微調閥安裝可逆式步進(jìn)電機并受控于一個(gè)*的真空度值，使真空度記錄曲線(xiàn)近似于直線(xiàn)而不是鋸齒形真線(xiàn)。
⑸制冷系統中制冷壓縮機是凍干機的心臟部件，由于種種因素導致壓縮機故障率仍然相當多。其原因：
①多數公司采用以R22為制冷劑的一次節流中間不*冷卻方式的制冷系統，R22熱力特性不如R502或R404A/R507（R502不符合《蒙特利爾議定書(shū)》規定的環(huán)保要求，已被陶汰）。壓縮機供應商樣本資料中均標注蒸發(fā)溫度－50℃作為R22雙級壓縮機安全范圍。從目前的絕大多數凍干品凍結點(diǎn)或共晶點(diǎn)均為－30℃左右來(lái)講，使用R22雙級壓縮機已足夠。當二次干燥過(guò)程中，冷凝器有一個(gè)輕負荷至零負荷的過(guò)程，冷凝器溫度繼續下降至－65℃以下。壓縮機長(cháng)時(shí)間在低于－65℃以下時(shí)（有的公司樣本標注－80℃），會(huì )引起下列現象： a.系統制冷機排溫高、油潤滑條件惡劣，甚至使潤滑油碳化引發(fā)壓縮機故障； b.壓縮機制冷效率大幅度下降，功耗大大增加，容易使電機發(fā)熱，導致燒損；
c.系統蒸發(fā)器冷凍油粘度增加，使回油發(fā)生困難。
②制冷系統清潔度、干燥度、真空度不符合制冷標準規定的工藝要求。
③有的廠(chǎng)家水汽凝結器內部冷凝管組件結構設計不合理，如管路太長(cháng)、壓損增加、回油發(fā)生困難。
④有的制冷系統為避免二次干燥期間長(cháng)期零負荷運行所引起的故障，加裝了多重保護措施，除了壓縮機本身安全保護外如增加了壓縮機電機發(fā)熱保護、熱氣旁通等，這些均以犧牲壓縮機功耗為代價(jià)，并不是較好的方法。
⑤有的產(chǎn)品在工廠(chǎng)進(jìn)行無(wú)負荷試運行未達到150h磨合期（包括磨合期后的冷凍油及時(shí)更換）和負荷試驗未進(jìn)行仔細調整，產(chǎn)品就倉促出廠(chǎng)，到了用戶(hù)地使用時(shí)故障率不斷。 ⑹真空泵選擇：
①選擇雙級旋片真空泵作為系統空氣排除方式，雖然可以達到凍干系統的真空度要求，但二次干燥期間，系統真空度已處于13～1Pa范圍，此范圍氣體屬粘滯流和分子流過(guò)渡狀態(tài)，真空泵內油蒸汽處于無(wú)規則運動(dòng)狀態(tài)，發(fā)生油蒸汽的返流現象。如果選擇單一的旋片真空泵應在泵口處安裝油蒸汽收集裝置。目前已有更好的方法如用螺桿式或者四瓜式無(wú)油真空泵來(lái)替
代，但必須與羅茨泵組合才能達到系統的真空度要求。
②選擇單級（或雙級真空泵）+羅茨泵組合是一個(gè)非常恰當辦法，既可以大大減少低壓強下油蒸汽返流的現象，又可以使低壓強下氣體運行具有直線(xiàn)性，有利于冷凝器冰霜均勻，冷凝面積充分利用。
③目前還未見(jiàn)到備份的真空泵+羅茨泵組合，只有2臺真空泵+1臺羅茨泵組合，如果羅茨泵出現故障那系統真空度及抽速難以保證。
⑺凍結制品*凍結晶體結構是藥物活性品質(zhì)的保證。多數廠(chǎng)家只表示可以達到凍結溫度，沒(méi)有可控的適合不同制品的凍結速度。
⑻多數廠(chǎng)家所標注的擱板zui低溫度是多臺壓縮機同時(shí)運行所達到的zui低溫度，但如其中出現1臺壓縮機故障的話(huà)，依靠其余壓縮機將擱板達到設計規定的zui低溫度可能性很小，這個(gè)值得廠(chǎng)家的研究與思考。
制藥用凍干機設備的研究方向和發(fā)展趨勢是：
①提高凍干設備的安全性、可靠性、適用性和經(jīng)濟性4個(gè)方面的綜合能力。 安全性是指設備在運行過(guò)程中不會(huì )直接或間接造成藥品的污染和對人體的傷害；適用性是指能滿(mǎn)足絕大多數藥劑生產(chǎn)廠(chǎng)家對凍干的不同要求；可靠性是指凍干設備運行的故障應減少到zui低程度，或在規定使用周期內*現象；經(jīng)濟性是指從設備運行開(kāi)始到設備停止運行所耗能是zui低的或者運行總費用是zui少的。 ②設備所控制的工藝參數。 適合制品理化特性、細菌活性的凍結速率和升溫速率的控制，一次干燥期間基本恒定的升華速率即具有一定精度范圍的真空度和針對已干燥制品的殘余含水量的二次干燥期間的冷凝器溫度控制，及利用濕度傳感器測定內部的水汽分壓或者叫露點(diǎn)溫度來(lái)直接確定干燥結束點(diǎn)。
③小瓶自動(dòng)輸出輸入裝置。
a.自動(dòng)批量輸出入裝置：該裝置由灌裝流水線(xiàn)上裝入與擱板數相同的小瓶框架，裝置由軌 道運載到已全開(kāi)箱門(mén)處并由擱板對接上，由皮帶傳動(dòng)一次性置于擱板上。凍干完后由裝置一次性拉出箱外已由擱板對接上的自動(dòng)批量輸出裝置。 b.定高輸出入裝置（自動(dòng)小車(chē)）：該裝置是一層一層地裝料，即小車(chē)在灌裝線(xiàn)上裝滿(mǎn)一層擱板上小瓶托架，然后小車(chē)由軌道自動(dòng)地到達對應的凍干箱已打開(kāi)的小門(mén)前，對接上所需裝的擱板并一次性輸入一塊擱板上。凍干完后同樣一層一層地自動(dòng)出料。這是目前上較流行的方法。
c.與灌裝線(xiàn)聯(lián)合輸入至凍干箱門(mén)口處對應位置，計數小瓶數(與擱板等寬)，然后由推入裝 置一排一排地推入擱板上，凍干完后由箱內拉出裝置一層一層地往外輸出至聯(lián)動(dòng)線(xiàn)。 ④開(kāi)發(fā)全自動(dòng)無(wú)人操作、免維修型凍干機。
a.凍干機上每一個(gè)執行件或動(dòng)力件可在線(xiàn)監控、記錄、顯示，從裝料開(kāi)始、凍干、出料、CIP/SIP等通過(guò)設定時(shí)序與凍干工藝曲線(xiàn)，實(shí)現全自動(dòng)無(wú)人操作型凍干設備，以滿(mǎn)足GMP對設備的過(guò)程管理要求。
b.凍干設備中的心臟部件目前多用活塞型制冷壓縮機，由于低溫型螺桿壓縮機*的優(yōu)良性能如可靠性、低的能耗、無(wú)級能量調節功能，將成為未來(lái)凍干機的心臟部件的替代。 ⑤為提高大型原料用凍干機（30m2－40m2以上）的效率，開(kāi)發(fā)TWIN冷凝器、不停機交互真空除霜方式和螺桿壓縮機能量調節等技術(shù)，以使凍結制品升華速率始終保持zui大恒定值，縮短凍干時(shí)間、降低能耗。
⒊凍干工藝的現狀及發(fā)展趨勢
目前，研究?jì)龈?/a>工藝的人員比研究?jì)龈?/a>設備的人員要多。研究?jì)龈?/a>工藝的品種也越來(lái)越多，
如下有： ⒈醫藥方面：
①西藥生產(chǎn)：培養劑、荷爾素、維生素、抗菌素等；
②中草藥生產(chǎn)：人參、鹿茸、靈芝、冬蟲(chóng)夏草、山藥、枸杞、蜂王漿等； ⒉醫療衛生方面：血漿、動(dòng)脈、皮膚、角膜、器官組織等。
⒊生物制品方面：活菌菌苗、活毒疫苗、其它生物制品如人白細胞干擾素、尿激素等 ⒋食品工業(yè)
①水果類(lèi)；桃、梨、蘋(píng)果、香蕉、草莓。 ②蔬菜類(lèi)：蔥、菠菜、洋蔥、胡蘿卜。 ③肉類(lèi)：牛肉、牛肝、雞肝、。
④水產(chǎn)類(lèi)：蝦、海帶、海參、扇貝。
⑤其它類(lèi)：蜂蜜、幼竹鮮汁、紫草紅色素、“勿忘我"鮮花等。
⒋材料學(xué)方面：陶瓷和金屬粉未、微米和納米級超細粉未等制備。
⒌其它：動(dòng)植物標本、植物生長(cháng)和土壤研究、考古和古書(shū)畫(huà)復原、放射性同位素和核廢物處理等。
一些大學(xué)的低溫與生物研究所所開(kāi)發(fā)的凍干工藝都沒(méi)有從理論上進(jìn)行優(yōu)化對比處理，不能算是*工藝，從實(shí)驗室走入生產(chǎn)車(chē)間還應該進(jìn)一步優(yōu)化，使其適合于產(chǎn)業(yè)化、快速、節能的要求。
西藥、血液制品和生物制品的凍干工藝比較難，工藝成熟與否關(guān)系重大，產(chǎn)品質(zhì)量直接關(guān)系到人的生命。所以研究人員比較少，研究成果有一定時(shí)間的保密性。西藥凍干的問(wèn)題是染菌，一但染菌就會(huì )造成重大事故。生物制品則要更加嚴格，除染菌外還要防止菌種變異，保持活菌活毒的活性。在凍干過(guò)程中要加入添加劑和保護劑，這是技術(shù)水平很高的工作，國內外有不同的凍干保護劑，我國6大生物制品研究所之間也各有妙方。 生物體的凍干工藝研究已經(jīng)提到了日程上來(lái)，美國夏威夷大學(xué)把冷凍干燥過(guò)的老鼠精子放在蜜封的玻璃瓶里，在室溫保存三個(gè)月后恢復水份；用這些精子使老鼠卵子受精，結果培育出了新一代幼鼠。東北大學(xué)博士研究生將灰鼠皮膚去毛凍干后在沈陽(yáng)藥科大學(xué)作藥理實(shí)驗證明了與新鮮皮膚的藥理作用相同，復水后在生物顯微鏡下作組織觀(guān)察，與鮮皮細胞組織基本相同?，F正在國家自然科學(xué)基金的資助下，與中國醫科大學(xué)合作開(kāi)展家兔角膜的凍干實(shí)驗研究。 從上述的凍干工藝現狀分析不難看出，今后凍干工藝的發(fā)展方向應該是：
①應用先進(jìn)的低溫生物顯微鏡、掃描電鏡等儀器，著(zhù)重研究冰晶體的尺寸來(lái)優(yōu)化工藝系數，制定出*凍干工藝曲線(xiàn)，完善凍干產(chǎn)品質(zhì)量檢查的標準、降低凍干產(chǎn)品的價(jià)格。 ②西藥和生物制品的凍干工藝應該走向標準化，以提高凍干產(chǎn)品質(zhì)量為重點(diǎn)，使凍干過(guò)程中所有的保護劑或添加劑更簡(jiǎn)單、更規范。加強經(jīng)驗交流，走共同進(jìn)步之路。 ③開(kāi)展生物凍干工藝的研究，爭取快出成果，用于提高人類(lèi)的健康水平。 ④納米材料制備工藝的研究，著(zhù)重在于制取粉未細度均勻、高純度。
⒋凍干基礎理論的研究現狀及發(fā)展趨勢
真空冷凍干燥技術(shù)的理論研究可概括為低壓空間、低溫傳熱傳質(zhì)的理論研究和熱物性參數與其測量方法研究三大部分。其中低壓低溫傳熱傳質(zhì)理論研究進(jìn)行得比較早，成果比較明顯，目前*的凍干模型可歸納成3種：
①1967年Sanda11等提出的冰界面均勻后移的穩態(tài)模型（URIF）； ②1968年Dryer等提出的準穩態(tài)模型；
③1979年Litchield 等提出的吸附－升華模型。
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