本品系采用阿奇霉素無(wú)菌凍干粉針劑，按干品計算每mg效價(jià)必須>600阿奇霉素。其操作過(guò)程為：?jiǎn)挝辉?mdash;稱(chēng)量—配劑—除菌過(guò)濾—灌裝—半加塞—冷凍干燥—軋蓋—燈檢—貼簽—入半成品庫—待檢合格—外包裝—成品—入庫。
本產(chǎn)品從西林瓶的清洗、滅菌到灌裝，都在聯(lián)動(dòng)生產(chǎn)線(xiàn)上進(jìn)行，只是配劑在局部百級的潔凈室中進(jìn)行，膠塞和鋁塑蓋的消毒在雙扉滅菌柜中進(jìn)行，使用時(shí)在萬(wàn)級潔凈區 的局部百級環(huán)境中進(jìn)行操作。灌裝后進(jìn)行半加塞，裝滿(mǎn)一托盤(pán)后立即加套圈送入干燥箱凍干，待凍干結束后壓塞、出柜送入軋蓋、燈檢、貼簽。我們將試制的三批產(chǎn)品按藥典進(jìn)行全面檢測，*符合藥典要求并作為GMP產(chǎn)品認證產(chǎn)品上報。還作為國家認證小組對凍干生產(chǎn)線(xiàn)通過(guò)GMP認證的驗收依據。試制工藝過(guò)程如下：
1．在配制好的阿奇霉素粉針劑溶液要除菌過(guò)濾時(shí)，取消了常規的粗濾、精濾幾道復雜工藝，而幾種不同的孔徑的濾膜重疊在一起，全過(guò)程一次完成，達到了除菌效果，比分幾次過(guò)濾造成損失要少得多，且藥液澄清透明無(wú)毛點(diǎn)，符合GMP要求。
其具體的方法是：使用一只容量2000ml的筒式除菌過(guò)濾器，在濾器底部支撐板上先放一層綢布后，將ф0.2μm濾膜放在綢布上，再放一張綢布和ф0.45μm濾膜，把微孔濾膜孔徑最大的放在最上面，在其上再放一層綢布，以免加藥液時(shí)沖破濾膜，全部裝好再蒸汽滅菌（>121℃，30分鐘），使用前加滅過(guò)菌的純水沖洗濾膜和連接收液管內壁，然后再作發(fā)泡試驗，確定濾膜無(wú)破裂后，就可正式過(guò)濾藥液，過(guò)濾速度可調節進(jìn)氣壓力，由于容器裝量有限，若藥液量大，第一次濾完可繼續加藥液，繼續除菌過(guò)濾，（2000ml筒式過(guò)濾器可一次除菌15000ml至20000ml藥液或其它溶液），若扁型濾器也可采用同樣方法只是附加一個(gè)貯液桶，通過(guò)實(shí)驗確定最大過(guò)濾量后，可一次完成除菌。若要加活性炭進(jìn)行吸附少量變性變質(zhì)和色素的產(chǎn)品，最好以紙漿布氏漏斗粗濾去碳后，再以上述方法除菌。
2．使用不銹鋼限位器。產(chǎn)品凍干后，在干燥箱內進(jìn)行真空壓塞封口時(shí)，為了不受產(chǎn)品的數量限制，各層擱板上可放置不銹鋼限位器，使不同規格的產(chǎn)品都可同樣進(jìn)行壓塞封口，保證產(chǎn)品小瓶不被壓壞。
具體方法：先用游標尺測量好瓶子高度，再加上膠塞在瓶口上的1/2厚度就是不銹鋼限位器的高度，如瓶子高度42mm膠塞在瓶口上高2mm，不銹鋼限位器高度為43mm，凍干前就將以消毒的限位器放在擱板四個(gè)角，中央再放一個(gè)，這樣就能保證壓力的均勻，不受制品瓶子數量的限制。若同一產(chǎn)品使用幾種不同規格的容器時(shí)，只要求每層擱板四個(gè)角上放置與容器相適應的限位器就能做到一次壓塞封口，確保每種規格產(chǎn)品質(zhì)量，需要考慮兩個(gè)問(wèn)題：①全箱產(chǎn)品濃度一致；②藥液在容器內的高度做到一致，就能確保產(chǎn)品殘余水分符合規定的指標。
3．在容器小，凍干產(chǎn)品裝量多的情況下，再無(wú)法用雙倍水樣法和真空壓力回升法來(lái)確定凍干何時(shí)結束時(shí)，可采用注射用水與產(chǎn)品一起凍干，根據注射用水升華完畢就可確定產(chǎn)品凍干的結束時(shí)間。
具體方法是：若凍干一種從未接觸過(guò)的產(chǎn)品用7ml的西林瓶?jì)龈?ml的藥液時(shí)，就可先取3只空瓶，先加注射水2ml進(jìn)行凍結后再往每瓶中加4ml的藥液放置在觀(guān)察窗口邊，若瓶底的冰升華完畢，就可結束凍干壓塞，封口，其殘余水分低于3%以下。原理是產(chǎn)品升華比注射水升華過(guò)程所受的阻力大，但此時(shí)冰升華的水氣分子還必須通過(guò)藥品的干燥層，當增加的2ml冰升華完，比單純5ml藥液升華后的含水量要更低一些。
4．在凍干過(guò)程中利用凍干機自身系統調節真空度，并控制在8-13Pa，而大部分時(shí)間真空泵不運轉，全程時(shí)間可縮短6-8小時(shí)。在凍干最初階段，真空泵一般停止30分鐘起動(dòng)一次，每次運轉5-7分鐘，但凍干后期真空泵每隔2-3小時(shí)才運轉一次，時(shí)間約5分鐘，節約了能源（水電）和機器的磨損，提高了產(chǎn)品的質(zhì)量，降低了成本。
5．當某些產(chǎn)品溶液凍結后，由于蒸發(fā)面積大，瓶口小，無(wú)法使用半加塞凍干時(shí)，只好直接敞開(kāi)瓶口凍干，待凍干結束后取出產(chǎn)品瓶，用手工無(wú)菌操作將丁基膠塞蓋在瓶口上，任其自然擺放，再送入能自動(dòng)壓塞的凍干機干箱內抽真空2小時(shí)，真空度控制在40Pa左右時(shí)，再進(jìn)行自動(dòng)壓塞封口，出箱后經(jīng)高頻火花真空檢測儀，逐瓶檢測，其真空率高達99.5％左右。例如：給＊＊＊公司加工凍干產(chǎn)品，用直徑42mm高73mm瓶口內徑12mm瓶子規格50ml，實(shí)際裝量20ml，血漿在容器內的高度21mm。顯然再用12mm直徑的半加塞會(huì )延長(cháng)升華時(shí)間，只好敞開(kāi)瓶口凍干1300瓶血漿，待凍干結束后，將全部產(chǎn)品取出，用攝子夾上已消毒干燥好完整的丁基膠塞；逐瓶蓋上重新整盤(pán)放入干箱擱板上，關(guān)上箱門(mén)，抽真空2小時(shí)，控制真空度在20-40Pa進(jìn)行箱內自動(dòng)壓塞，取出用高頻火花真空檢測儀逐瓶檢測，結果只有3瓶無(wú)真空，只占0.023％。另外加工＊＊＊產(chǎn)品，用7ml規格西林瓶，每瓶灌裝5ml敞口凍干，共凍干1525瓶。凍干結束后取出；采用上述同樣方法，出箱后經(jīng)檢測有8瓶無(wú)真空，占總量的0.525％。
6． 在凍干箱對產(chǎn)品預凍時(shí)，由于產(chǎn)品共熔點(diǎn)溫度低，凍干箱冷卻溫度達不到要求溫度時(shí)，可利用產(chǎn)品在真空升華時(shí)的吸熱，降低產(chǎn)品自身溫度，使其凍結更堅實(shí)，不致因凍結不*，使產(chǎn)品加熱升華時(shí)起泡，溢出瓶口造成凍干無(wú)法繼續進(jìn)行并且造成重大損失。例如：我們在凍干＊＊＊產(chǎn)品時(shí)，該產(chǎn)品共熔點(diǎn)溫度-45℃——-50℃，但設備擱板只能降溫至-38℃— -39℃，加熱就冒泡，我們就只好抽空2小時(shí)，產(chǎn)品溫度降至-45℃，從而解決了該產(chǎn)品的凍干難題。最近我們給＊＊＊加工一種凍干產(chǎn)品，要求產(chǎn)品溫度低于-40℃，但由于當時(shí)室溫高達40℃，冷凍機冷凝器水溫28—30℃，當兩臺制冷機使冷阱降溫到-43℃時(shí)，開(kāi)始抽真空，突然冷阱泄漏使大量空氣進(jìn)入冷阱，其溫度回升到-20℃，制品溫度也回升至-33℃。這種情況下兩臺制冷機只有集中向冷阱制冷使冷阱溫度又降至-43℃，重新開(kāi)始抽真空2小時(shí)后，產(chǎn)品溫度靠自身升華吸熱從-33℃降至-40℃，在不影響產(chǎn)品質(zhì)量的前提下最終完成了該產(chǎn)品凍干任務(wù)。詳見(jiàn)下表：
產(chǎn)品自身吸熱降溫統計表
時(shí)間 | 制品溫度（℃） | 凍干箱/冷阱溫度（℃） | 真空度pa |
1 | 2 | 3 | 4 | 擱板℃ | 冷阱℃ | 凍干箱 | 冷阱 |
17:00 | -37.2 | -38.2 | -36.8 | -35.2 | -40.7 | -40.2 | 23.6 | 23.2 |
18:00 | -34.1 | -36.3 | -33.7 | -32.5 | -29.3 | -28.2 | 232 | 232 |
18:41 | -34.1 | -36.3 | -33.7 | -32.5 | -28.3 | -28.2 | 232.6 | 232.6 |
19:44 | -40.2 | -41.1 | -40.7 | -39.6 | -45 | -64.9 | 7.4 | 0 |
